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Conocimiento e intervención multidimensional del TEA

Revista núm. 23 - Enero/Junio 2018

Genética y autismo

Genetics and autism

Dora Gilda Mayén Molina[*]

dra dora

Resumen 

El trastorno del espectro autista (TEA) es una alteración en el neurodesarrollo infantil caracterizado por sus efectos en las habilidades de comunicación y sociales aunadas a un grupo de conductas restrictivas y repetitivas. Es importante considerar el origen genético que se presenta en el 20 y el 30% de los casos. Diversos estudios genéticos que se encuentran disponibles para este grupo de pacientes como el estudio de micro-arreglo (cariotipo molecular, array-CGH), cariotipo, hibridación in situ con fluorescencia (FISH) y amplificación de sondas dependientes de ligasa (MLPA). Es importante en todo caso de autismo descartar etiología genética con el fin de proporcionar a la familia el pronóstico, riesgo de recurrencia y, en algunos casos, manejo y tratamiento específicos.

Abstract 

Autism spectrum disorder is a neurodevelopment condition that affects the communication and social abilities linked with restrictive and repetitive behaviors. In 20 to 30% of cases a genetic origin in involved. Many genetic studies are available like karyotype, fluorescence in situ hybridization (FISH), multiple ligation-dependent probe amplification (MLPA) and array-CGH. The genetic studies in this group of patients is important in order to bring the patient prognosis and the recurrence risk for the parents and in some cases a specific clinical management and treatment.

Palabras clave: Autismo, Genética, cariotipo, FISH, MLPA, micro-arreglo

Keywords: autism, genetics, karyotype, fish, mlpa, array-cgh.

El trastorno del espectro autista (TEA) es una alteración en el neurodesarrollo infantil caracterizado por sus efectos en las habilidades de comunicación y sociales aunadas a un grupo de conductas restrictivas y repetitivas.

Dentro de las diversas hipótesis respecto a su etiología, es importante considerar el origen genético. El 70-80% de los casos se consideran idiopáticos y dentro de estos se encuentran dos grupos que difieren en la presencia o no de datos clínicos sutiles, recurrencia, pronóstico y posibilidad de que una prueba genética pueda establecer la causa de éste (Tablas 1 y 2). Por otra parte del 20 al 30% de los casos se consideran secundarios a alteraciones cromosómicas numéricas y estructurales diversas (20%), síndromes monogénicos (5-7%) y alteraciones metabólicas y agentes teratógenos durante el embarazo (3-5%) (Tablas 1 y 3). 

tabla 01

Tabla 1. Modificada de: Shinawi, 2014.


tabla 02

Tabla 2. Modificada de: Shinawi, 2014.


tabla 03

Tabla 3. Modificada de: Shinawi, 2014.

Dentro del grupo de las alteraciones cromosómicas están consideradas las variantes en el número de copias (CNVs, por sus siglas en inglés) que corresponden a deleciones y duplicaciones sub-microscópicas o crípticas las cuales se presentan en forma esporádica en la población sin embargo, en las personas con TEA estas variantes tienen a acumularse en genes que intervienen en la neurotransmisión como cadherinas, proto-cadherinas, ubiquitina y genes como NRXN1, NLGN3/4X y SHANK3 (Sebat, J., 2007; Cook, 2008; Yuen, 2016; Glessner, 2009; Pinto, 2010; Mashayekhi, 2016).

Si bien no es una alteración con patrón monogénico como tal sino una mutación secundaria a expansión de los tripletes CGG en el gen FMR1, el síndrome de X frágil es una de las causas más frecuentes de retardo mental con una prevalencia de 1 en 4,000 varones y 1 en 8,000 mujeres afectados. Los varones portadores generalmente son asintomáticos aunque pueden desarrollar ataxia posterior a la cuarta década de la vida, en el caso de las mujeres portadoras se agrega como manifestación clínica la falla ovárica prematura (Muthuswamy, 2016).

Diversas alteraciones metabólicas y exposición a agentes teratógenos durante el embarazo se han considerado como causa de TEA.

Es importante considerar la valoración por un médico especialista en genética en particular cuando los pacientes con TEA tienen antecedentes familiares similares o cuando presentan dismorfias menores y mayores que sugieren un síndrome genético. Existen diversos estudios genéticos que se encuentran disponibles para este grupo de pacientes, si bien la tasa de detección del TEA es variable entre ellos (Tabla 4). En la actualidad cuando existe antecedente familiar es importante considerar el estudio de micro-arreglo, conocido también como cariotipo molecular o array-CGH, por sus siglas en inglés o bien ante la sospecha de un síndrome realizar el estudio molecular o metabólico específico que permita confirmarlo.

tabla 04

Tabla 4. Modificada de: Shinawi, 2014.

Ante la presencia de un caso único en la familia, se debe considerar realizar estudios de cariotipo (Figura 1) y MLPA (Figuras 2 y 3), como una forma de tamiz que permitirá discriminar si se trata de un caso de origen genético o no.

fig 01

Fig. 1 Cariotipo con bandas GTG. Se muestra una fórmula cromosómica 46,XY masculino, sin alteraciones cromosómicas numéricas o estructurales.

fig 02

Fig. 2 Cariotipo con bandas GTG. Se muestra una fórmula cromosómica anormal 46,XY,r(22) asociada a TEA.

fig 03

Fig. 3 FISH, hibridación in situ con fluorescencia empleando las sondas LSI TUPLE 1 (22q11.2) en color rojo y LSI ARSA (22q13.3) en color verde, que muestra la ausencia o deleción de la región 22q13.3.

fig 04

Fig. 4 MLPA. Amplificación de múltiples sondas dependientes de ligasa, que muestra un patrón normal. Se analizan tres regiones asociadas con Autismo: 15q11-13, 16p11.2 y 22q13 correspondiente al gen SHANK3.

fig 05

Fig. 5 MLPA. Amplificación de múltiples sondas dependientes de ligasa, que muestra la deleción en la región 22q13.33 correspondiente al gen SHANK3.

En conclusión es importante en todo caso de autismo descartar etiología genética a través de la valoración clínica apoyada en estudios citogenéticos y moleculares con el fin de proporcionar a la familia pronóstico, riesgo de recurrencia y en algunos casos manejo y tratamiento específicos.

Referencias bibliográficas

  1. Sebat, J., Lakshmi, B., Malhotra, D., Troge, J., LeseMartin, C., Walsh, T., et al. Strong association of de novo copy number mutations with autism. Science. 2007 April 20. 316(5823): 4459.
  2. Cook, E.H. Jr., Scherer, S.W. Copynumber variations associated with neuropsychiatric conditions. Nature. 2008 Oct. 16. 455(7215): 91923.
  3. Yuen, R.K., Merico, D., Cao, H., et al. Genomewide characteristics of de novo mutations in autism. NPJ Genom Med. 2016 Aug 3. 1:1602711602710.
  4. Glessner, J.T., Wang, K., Cai, G., Korvatska, O., Kim, C.E., Wood, S., et al. Autism genomewide copy number variation reveals ubiquitin and neuronal genes. Nature. 2009 May 28. 459(7246): 56973.
  5. Pinto, D., Pagnamenta, A.T., Klei, L., Anney, R., Merico, D., Regan, R., et al. Functional impact of global rare copy number variation in autism spectrum disorders. Nature. 2010 Jul. 15. 466(7304): 36872.
  6. Mashayekhi, F., Mizban, N., Bidabadi, E., Salehi, Z. The association of SHANK3 gene polymorphism and autism. Minerva Pediatr. 2016 Jun. 8.
  7. Muthuswamy, S., Dean, D.D., Agarwal, S. Molecular screening of intellectually disabled patients and those with premature ovarian failure for CGG repeat expansion at FMR1 locus: Implication of combined triplet repeat primed polymerase chain reaction and methylation-specific polymerase chain reaction analysis. Neurol India 2016; 64:1175-9.
  8. Shinawi, M. (2014). Autism spectrum disorders En: H.V. Louanne Hudgins. Signs and symptoms of genetic conditions. A handbook. (pp. 136-144). New York: Oxford University Press.
[*] Médico especialista en Genética (UNAM). Maestra en Ciencias Médicas (UNAM), y Doctora en Ciencias de la Salud (Universidad Anáhuac).
Departamento de Genética, Instituto Nacional Perinatología (1989-2009).
Ex-Presidente del Consejo Mexicano de Genética (2008-2011).
Vicepresidente Asociación Mexicana de Genética Humana (2015-2017).
Jefe de la Unidad de Genética, Hospital Ángeles Lomas.
Adscripción:
Unidad de Genética, Hospital Ángeles Lomas. Av. Vialidad de la Barranca s/n, PB
Col. Valle de las Palmas. Huixquilucan, Edo. de México, CP 52787.
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